Главный герой игры — Айзек Кларк, спасшийся с планетарного космического корабля USG «Ишимура». Действие второй части игры разворачивается спустя три года после окончания сюжета первой, на плотно населённой космической станции, носящей название «Самотёк» (англ. Sprawl), которая расположена на спутнике Сатурна — Титане. Психическое расстройство, вызванное артефактом, никуда не делось и продолжает влиять на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное место в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, находящейся на борту «Самотёка». Кларк становится свидетелем кошмара, творимого инфекцией некроморфов, и всё начинается снова.